Houve bastante interesse de varias companhias aéreas,entre elas a American Airlines,a Eastern Air Lines, Pan American Airways , que se juntou a TWA e se uniram com o fornecimento de US$100.000 dólares cada para o custo de desenvolvimento do novo avião.
Com uma capacidade prevista de 42 passageiros, o DC-4 (como era então conhecido) teria o dobro de capacidade para transporte pessoas em poltronas, ou 30 leitos semelhantes às que equipavam o modelo DST (Douglas Sleeper Transport), um modelo de transporte-dormitório do DC-3. que o DC-3. O desenho da aeronave lembrava nitidamente o DC-3, especialmente na parte dianteira.
O que muitos não sabem, entretanto, é que houve outro projeto anterior denominado DC-4: foi o Douglas DC-4E ("E" de Experimental), um avançado projeto de quadrimotor, muito mais sofisticado que o Skymaster, mas que não passou do estágio de protótipo.
Outras inovações incluíram unidades auxiliares, de energia impulsionando os controles de voo, alternando sistema de corrente elétrica e ar condicionado.
A aeronave também contou com uma cauda com três novos estabilizadores verticais. Isso proporcionou uma área de estabilizador vertical suficiente para permitir que a aeronave decolasse com apenas dois motores do mesmo lado em funcionamento ,permitindo ainda que a aeronave coubesse nos hangares existentes. A configuração era bastante semelhante à que seria empregada nos Lockheed Constellation anos mais tarde.
As asas eram semelhantes às usadas no DC-3, com um bom enflechamento no bordo de ataque e bordo de fuga quase reto.
O primeiro protótipo voou em 7 de junho de 1938 a partir do trevo de Campo em Santa Monica, Califórnia.
A Operação da aeronave foi notavelmente livres de problemas. No entanto, os sistemas complexos provaram ser caro de se manter e o projeto foi abandonado em favor de uma concepção menos complexa que o Designe de quatro motores.
A United Airlines usou o avião para avaliação operacional em serviço, logo após a certificação, mas o mesmo não impressionou positivamente. A Pan Am e a TWA acabaram deixando o projeto e encomendaram o menor e mais simples, mas pressurizado, Boeing 307 Stratoliner.
A Douglas então decidi abandonar o projeto e criar um outro avião, também quadrimotor e triciclo, mas bem mais simples e mais conservador, que também foi denominado DC-4, praticamente um DC-3 ampliado, de deriva simples, quadrimotor e triciclo, sem pressurização.
Um novo projeto foi designado DC-4E para diferenciar do projeto anterior(E para "experimental ").